膽道閉鎖的病因

膽道閉鎖的病因尚無(wú)明確結(jié)論，早期認(rèn)為該病為先天性膽管發(fā)育異常，與胚胎期第4～10周膽管系統(tǒng)發(fā)育停頓或紊亂有關(guān)。然而，對(duì)大量流產(chǎn)或早產(chǎn)兒膽道系統(tǒng)的解剖卻并未發(fā)現(xiàn)過(guò)膽道閉鎖，相反近年研究有更多證據(jù)支持此病為后天形成。部分病兒出生時(shí)有正常黃色大便，數(shù)周后才出現(xiàn)灰白色大便及黃疸，也提示這些病兒膽道梗阻出生后才發(fā)生。

此外，病理檢查發(fā)現(xiàn)肝臟組織呈炎癥性變化，肝門(mén)及膽管周?chē)醒装Y細(xì)胞浸潤(rùn)，肝小葉發(fā)生微小膿灶或局限性壞死，膽管閉塞處肉芽組織形成。通過(guò)對(duì)肝外膽道閉鎖和新生肝炎的對(duì)比病理研究，發(fā)現(xiàn)兩者肝組織病變相似，僅程度不同。肝外膽道閉鎖以膽管膽栓和炎癥病變表現(xiàn)為主，而嬰兒肝炎肝細(xì)胞壞死表現(xiàn)更突出。因此現(xiàn)在認(rèn)為膽道閉鎖可能是一種與嬰兒肝炎病理過(guò)程相似的獲得性疾病。出生后所見(jiàn)的膽道閉鎖是炎癥過(guò)程的終末階段和結(jié)局，炎癥破壞致使膽管纖維瘢痕化并且閉塞。引起炎癥的病因以病毒感染為主，如乙肝病毒、巨細(xì)胞病毒等，也可能是風(fēng)疹病毒、甲型肝炎病毒或皰疹病毒。有學(xué)者提出胰膽管匯合部位異常也可能是膽道閉鎖發(fā)生的先天性因素。

本病的病因雖多，但最終結(jié)果是膽汁排泄通路梗阻，出現(xiàn)阻塞性黃疸。近期研究表明，肝內(nèi)、外膽道的發(fā)育為兩個(gè)來(lái)源，從而可以解釋膽道閉鎖者膽囊以下管道可以通暢，而肝膽管以上管腔纖維化致閉鎖的情況。

1、病毒感染學(xué)說(shuō)：

病源的研究熱點(diǎn)主要集中于巨細(xì)胞病毒（CMV），輪狀病毒（RRV），呼腸孤病毒III型和人乳頭瘤病毒（HPV）。

2、免疫損傷學(xué)說(shuō)：

1993年，Schreiber提出“多重打擊”假說(shuō)，認(rèn)為某種病毒或毒素侵入膽管上皮內(nèi)，導(dǎo)致膽管上皮表達(dá)新的抗原，該抗原被T細(xì)胞識(shí)別，引發(fā)了自身免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致膽管上皮損傷和肝外膽管的纖維化。Chuang等認(rèn)為先天性免疫在BA發(fā)生中也起著重要的作用，BA患兒可能存在某種遺傳缺陷，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)未知病原體的易感性增強(qiáng)，通過(guò)刺激免疫細(xì)胞的模式識(shí)別受體（PRR）激活了先天性免疫系統(tǒng)，該系統(tǒng)與獲得性免疫系統(tǒng)共同作用導(dǎo)致BA發(fā)生和進(jìn)展。

3、移植物抗宿主損傷學(xué)說(shuō)：

人體內(nèi)的母體微嵌合體引發(fā)的移植物抗宿主損傷可能參與了BA的發(fā)生。BA和GVHD（移植物抗宿主病）有很多的相似性：

a.在BA患兒的肝臟中，Kupffer細(xì)胞、CD8+和CD4+淋巴細(xì)胞存在于損傷的膽管細(xì)胞周?chē)?，并且在?shù)量和體積上都表現(xiàn)有增高的現(xiàn)象，這在組織學(xué)特性方面與GVHD相似。

b.二者的炎癥反應(yīng)也都與粘附分子、HLA-Ⅰ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)分子在肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞的表達(dá)增高有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，母體微嵌合體可能通過(guò)啟動(dòng)GVHD樣反應(yīng)參與了某些自身免疫性疾病的發(fā)生，母體微嵌合體可能以同樣的方式參與了BA的發(fā)生。BA患者肝臟內(nèi)存在母體微嵌合體，并且后者與BA的免疫損傷存在關(guān)聯(lián)性，但仍需大量的研究來(lái)證實(shí)BA是一個(gè)由母體微嵌合體誘導(dǎo)的GVHD樣自身免疫疾病。

4、遺傳病因?qū)W說(shuō)：

一般認(rèn)為BA并非一種遺傳性疾病。然而，Smith等曾報(bào)道了一對(duì)雙卵雙胞胎姐妹和她們的一個(gè)同胞兄弟均患BA的家族性聚集案例，加之他們以往記錄的29例家族性BA案例，支持BA是由遺傳性和獲得性因素共同作用的假說(shuō)。通常認(rèn)為，BA患者可能存在某些易感基因，它們包括DLK1，CTGF，ICAM-1，INV，CFC1，jagged1，MIF等。

5、發(fā)育不良學(xué)說(shuō)：

胚胎型BA在出生前就可以檢測(cè)到膽道系統(tǒng)的異常變化。Hinds等曾對(duì)194例BA患兒的產(chǎn)前超聲進(jìn)行研究，其中9例診斷為膽道囊性畸形（占總數(shù)的4.6%）。產(chǎn)前消化酶的研究顯示BA導(dǎo)致的膽汁梗阻在胚胎時(shí)期就已經(jīng)發(fā)生，為BA發(fā)生于胚胎時(shí)期提供了證據(jù)。除產(chǎn)前診斷外，胚胎發(fā)生學(xué)方面的研究也為BA的發(fā)育不良學(xué)說(shuō)提供了有力證據(jù)。

膽管板重塑失敗是BA發(fā)育不良學(xué)說(shuō)的重要理論依據(jù)。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，BA肝門(mén)區(qū)的異常膽管與胎兒膽管板結(jié)構(gòu)有極強(qiáng)的相似性。膽管板是如何重塑的？研究發(fā)現(xiàn)凋亡機(jī)制伴隨整個(gè)肝內(nèi)膽管發(fā)育過(guò)程，細(xì)胞凋亡和增生的活性在未完成重塑的膽管板內(nèi)較高，在已完成重塑的膽管板內(nèi)相對(duì)較低，這表明膽管板的重塑受調(diào)節(jié)上皮增生和凋亡的雙重因素影響。Petersen等報(bào)道了門(mén)周間質(zhì)在胚胎發(fā)育過(guò)程中的作用：門(mén)周間質(zhì)可以侵入與其接觸的肝碎片，誘導(dǎo)間質(zhì)周?chē)渭?xì)胞群落的形成，并且這些細(xì)胞群落中有內(nèi)腔形成。通過(guò)與正常肝臟的發(fā)育比較，該研究表明門(mén)周間質(zhì)的相互作用可能參與了肝門(mén)處膽管的分化和重塑過(guò)程，該過(guò)程的調(diào)節(jié)紊亂可能導(dǎo)致了BA的發(fā)生。

根據(jù)新生兒糞便顏色預(yù)計(jì)是否寶寶膽道閉鎖